地质灾害危险性评估单位资质管理办法

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国家食品药品监督管理局


关于印发已上市中药变更研究技术指导原则（一）的通知

国食药监注[2011]472号


各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：

　　为科学规范和指导已上市中药变更研究工作，保证研究质量，国家局组织制定了《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》，现予印发，请参照执行。


　　附件：已上市中药变更研究技术指导原则（一）


　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　国家食品药品监督管理局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○一一年十一月十六日

附件：
　　　　　　　　　　　　　　　已上市中药变更研究技术指导原则（一）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　目　　录

　　一、概述
　　二、基本原则及要求
　　三、变更药品规格或包装规格
　　四、变更药品处方中已有药用要求的辅料
　　五、变更生产工艺
　　六、变更药品有效期或贮藏条件
　　七、变更药品的包装材料和容器
　　八、参考文献
　　九、著者

　　　　　　　　　　　　　　　　已上市中药变更研究技术指导原则（一）

　　一、概述
　　本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究。申请人应当根据其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出补充申请。需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施。
　　本指导原则目前主要涉及以下项目：变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。
　　本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。类别划分的目的是帮助申请人便于确定变更研究的内容，有效地开展变更研究，进行评估和申报。但在具体研究中，类别界限可能不是很明显，则需根据具体情况及其研究结果确定类别。
　　由于变更情况的复杂性，申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时应考虑进行的相关研究验证工作。本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。申请人可根据品种的具体特点和基础研究情况，采用其他适宜的方法，但应对采用的方法及其可靠性进行说明。
　　由于中药注射剂的特殊性，已上市中药注射剂的变更研究指导原则另行制定。

　　二、基本原则及要求
　　（一）“必要、科学、合理”原则
　　已上市中药变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。变更的提出与研究是基于对拟变更药品的了解，是以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础的。注册阶段及其前期的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。因此，变更申请的研究结果应是基于对拟变更产品的了解，并与变更内容相比较而作出的科学合理判断。由于变更研究工作的主体是申请人，申请人对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，对变更的原因、程度、必要性应当明确，并对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究，对研究结果进行全面的分析，针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估，通过提供的研究资料说明变更的必要性、科学性和合理性。
　　（二）“安全、有效及质量可控”原则
　　已上市中药变更应保证其安全、有效及质量可控。申请人需要通过一定的研究工作考察和评估变更对药品安全性、有效性及质量可控性的影响，具体研究工作宜根据变更的具体情况确定。
　　如果质量标准对于药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量及质量标准研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性。
　　对已上市中药的变更要充分考虑可能带来的风险，任一环节的疏漏或缺失，均可能对药品的安全、有效及质量控制产生不良影响，应加强系统研究和评估。
　　（三）研究用样品要求
　　已上市中药变更的研究验证应采用中试以上规模样品。工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3～6个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。
　　（四）关联变更的要求
　　变更申请可能只涉及某一种情况的变更，也可能涉及多种情况的变更。如，药品规格的变更可能伴随辅料的变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。为了叙述的方便，本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。
　　对于关联变更，研究工作应按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路综合考虑，并进行相关研究。由于这些变更对药品质量、安全性、有效性影响程度可能不同，故总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究。
　　（五）含毒性药材制剂的要求
　　对于处方中含有毒性药材制剂的变更，应关注变更对药品安全性的影响，尤其应关注以下几类制剂变更的安全性，开展相关研究。（1）含大毒（剧毒）药材的制剂；（2）含有现代研究发现有严重毒性的药材的制剂；（3）含有分类为有毒药材，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；（4）含有孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。大毒药材是指国务院《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）公布的28种毒性药材和各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材。有毒药材是指各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为有毒的药材。各省(区、市)标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。

　　三、变更药品规格或包装规格
　　规格是指单位制剂中或单一包装容器中药物的重量、体积或浓度等。一般地，对片剂、胶囊剂、栓剂、丸剂等的规格分别以每片、每粒、每丸的重量表示；而对颗粒剂、软膏剂、糖浆剂等的规格以单一包装容器中药物重量或体积表示。变更药品规格除上述不同剂型药品规格变更外，还可能涉及药品包装中多剂量包装、单剂量包装等包装规格的变更。涉及辅料变更的应参照辅料变更的相关要求进行。
　　变更规格应有科学、合理、必要的依据，应遵循方便临床用药的原则，其规格需根据药品用法用量合理确定，一般应在其临床使用的用法用量范围内。研究工作需关注变更后药品规格与原规格药品处方、工艺、日服/用药量等方面的一致性。
　　（一）I 类变更
　　此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，主要包括以下情形：只涉及药品包装中最小包装药品装量的改变，如颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂、丸剂等包装规格的变更；改变片剂的片重大小，胶囊剂的装量规格等。
　　研究工作主要依据变更后规格与原规格药品制剂处方、工艺、日服/用药量等的一致性情况进行。宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更规格后药品与原规格药品进行比较性研究。
　　一般需要提供以下资料：
　　1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。
　　2.如有必要，提供变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。
　　3.变更后连续3批样品的检验报告书。
　　4.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。第一种情形，如不涉及包装材质等的改变，一般可不提供；但如涉及包装容器空间大小等影响药品稳定性的因素，应提供稳定性研究资料。
　　（二）Ⅲ类变更
　　此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据研究情况进行临床试验研究。此类药品规格变更需要进行较全面的研究工作：
　　1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。
　　2.必要时，提供制剂处方研究资料。
　　3.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。
　　4.变更后连续3批样品的检验报告书。
　　5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。
　　6.必要时，提供相关的药理毒理研究资料。
　　7.Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究比较资料。

　　四、变更药品处方中已有药用要求的辅料
　　变更药品处方中已有药用要求的辅料一般包括变更辅料种类、用量、来源、型号或级别等。
　　此类变更应结合变更的具体情况，变更对药品的影响程度，制剂的特性等进行相应的研究工作，重点考察以下方面：第一，辅料的性质。变更涉及的辅料是否会影响制剂药物溶出或释放行为，或为影响制剂体内药物吸收速度和程度的关键性辅料。第二，制剂的特性。对于不同特性制剂，辅料变更可能对药品质量、疗效和安全性造成不同的影响。
　　对于使用新辅料的，应按新辅料相关要求提供研究资料，并按照Ⅲ类变更要求。
　　（一）Ⅰ类变更
　　此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。如变更辅料来源、型号或级别；普通制剂增加或减少辅料的用量，或增加或减少对药物的吸收、利用不产生明显影响的辅料；固体制剂增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料；删除、增加或变更着色剂、芳香剂、矫味剂的种类；采用增加挥发性成分稳定性的包合材料，如β-环糊精；或使用同样功能特性的辅料替代另一种辅料，包括用玉米淀粉替代小麦淀粉，也包括用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素PH200 替代微晶纤维素PH101；起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变，如蜂蜡替代石蜡。但特性及功能显著不同的辅料替代，不属于此类范畴。
　　此类变更一般应符合以下要求：不属于缓控释等特殊制剂；变更的辅料为常用辅料，具有法定标准，符合辅料管理要求，且辅料变更幅度应符合各辅料允许使用范围，应尽量减少辅料用量，筛选最佳辅料用量；变更辅料来源、型号或级别，其质量控制要求不应低于原质量控制要求。
　　此类变更情况较为复杂，无论何种变更，如果对药物的吸收、利用可能产生明显影响，应按照Ⅱ类或Ⅲ类变更要求。
　　一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：
　　1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。
　　2.变更前后辅料相关情况及其质量标准。
　　3.制剂处方研究资料。
　　4.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。
　　5.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。
　　6.变更后连续3批样品的检验报告书。
　　7.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。
　　（二）Ⅱ类变更
　　此类变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，如口服制剂中特性及功能显著不同的辅料替代；增加或减少可能影响药物溶解、释放或吸收、利用的辅料种类；起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中渗透促进剂的种类或用量改变；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变等。此类变更，除上述Ⅰ类变更相关工作外，应进行以下研究工作：
　　1.根据需要，提供药理毒理试验资料。外用制剂需要提供制剂非临床安全性研究资料。
　　2.临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。
　　（三）Ⅲ类变更
　　此类变更对药物的吸收、利用可能产生明显影响，如缓释/控释制剂中缓释材料种类或用量变更；外用制剂中增加或删除对药物吸收利用有明显影响的辅料；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中渗透促进剂种类或用量的改变等。对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据其结果，进行临床试验研究。这些变更需要进行全面的研究和验证工作，包括通过药学、生物学等系列研究工作证明变更对药品质量不会产生负面影响。除上述Ⅰ类变更相关工作外，一般还应进行以下研究验证工作或提供相关资料：
　　1.相关的药理毒理试验研究资料。外用制剂需要提供制剂非临床安全性研究资料。
　　2.Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究比较资料。

　　五、变更生产工艺
　　变更生产工艺包括变更生产工艺路线、方法、参数等，及由于变更关键生产设备所引起的以上变更。
　　生产工艺的变更可能涉及中药生产中前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥或制剂工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节，应注意对相关的变更进行相应研究。
　　生产工艺发生变更后，应说明具体的变更情况（包括完整的生产工艺及过程控制情况），通过分析产品特性，如处方组成、适应症、临床使用等情况，既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和积累的数据，全面分析和评估变更对药用物质基础、质量及稳定性等方面的变化，以及此种变化对药物有效性、安全性方面的影响，并按照本指导原则中要求较高的变更类别进行相关工作。无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。
　　生产设备的变更，主要通过设备变更前后的比较，评估设备变更是否导致生产工艺路线、方法或参数等的变更，是否会导致药物物质基础的变化或影响药物的吸收、利用。
　　由于中药成分的复杂性，以及生产过程中影响因素众多，如影响中药材提取过程的因素较多，各因素之间还存在一定的交互影响(这种影响一定条件下还很大)，使得变更对药物的影响难以通过分析阐明，难以判断其相关研究工作应按哪类变更进行，从保证药物稳定均一、安全有效出发，在变更提取溶剂用量等工艺参数时，一般应按照Ⅲ类变更进行研究。若提供充分的研究数据证明其变化不大，可按Ⅱ类变更进行。
　　（一）I 类变更
　　此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。如变更不含挥发性成分、热敏性成分药物的粉碎工艺（其粉碎粒度基本相同）、浓缩干燥工艺或制粒工艺（缩短受热时间或降低受热温度）等，但变更为特殊的浓缩干燥方法，如微波干燥等方法，不属于此类变更。
　　此类变更一般需进行以下研究验证工作或提供相关资料：
　　1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。
　　2.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料，包括变更所涉及的生产工序质量控制指标的比较研究资料；拟变更工艺样品（3批）与原生产工艺样品（10批）质量标准中质量控制指标的比较研究，以及其他指标成分含量等的比较研究资料。
　　3.涉及质量标准改变的，提供变更前后质量标准及其相关研究资料。
　　4.变更后连续3批样品的检验报告书。
　　5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。
　　（二）Ⅱ类变更
　　此类变更对其药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，包括工艺过程中一些工艺参数及工艺方法的改变，如变更含挥发性成分、热敏性成分药物的涉及受热温度、受热时间的工艺操作，应进行对比研究，如药用物质变化不大，属于Ⅱ类变更。
　　此类变更可根据变更的具体情况，按照如上所述的基本思路和方法，对变更前后产品进行比较研究，一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：
　　1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。
　　2.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。
　　3.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。
　　4.变更后连续3批样品的检验报告书。
　　5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。
　　6.临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。
　　（三）Ⅲ类变更
　　此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，如工艺路线改变，包括药材合并提取与分开提取的改变、提取溶媒种类的改变；工艺方法改变，包括纯化方法由醇沉改为澄清剂处理，减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法，对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等；工艺参数改变，包括醇沉工艺中醇沉含醇量的改变，提取次数的改变等。
　　此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照本要求总体考虑中阐述的基本思路和方法进行，除上述Ⅱ类变更相关工作外，尚需根据需要进行相关的药理毒理试验研究，及Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究。

　　六、变更药品有效期或贮藏条件
　　变更药品有效期或贮藏条件可能包含以下几种情况：（1）延长有效期；（2）缩短有效期；（3）严格贮藏条件；（4）放宽贮藏条件。变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需注意进行各自相应的研究工作。
　　申报的药品有效期应不超过所进行的长期稳定性试验考察时间。
　　变更药品有效期或贮藏条件一般属于Ⅰ类变更。如果稳定性试验方案与原产品上市注册时不一致，质量控制项目和实验方法发生改变，或者生产工艺或制剂处方发生变更等，需根据变更情况进行相应的研究工作。
　　（一）延长药品有效期或放宽贮藏条件
　　这种变更是指产品生产工艺及生产质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等药学方面情况没有发生任何变化，且稳定性试验是按照产品上市注册时批准的稳定性试验方案进行的。对于因产品生产工艺或处方发生变更而延长药品有效期不属于此类变更的范围；对于因质量标准中质量控制项目或方法发生变更，使药品上市注册时批准的稳定性试验方案发生变化的有效期改变也不属于此类变更的范围。
　　（二）缩短药品有效期或严格产品贮藏条件
　　这种变更不包括因生产中的意外事件或稳定性试验中出现问题而要求缩短产品有效期或严格产品贮藏条件。一般而言，通过缩短药品有效期和严格药品贮藏条件，可以更好地保证产品质量。
　　此类变更主要依据稳定性考察结果，一般需进行以下研究验证工作或提供相关资料：
　　1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。
　　2.稳定性研究资料，包括与变更前条件的稳定性情况的比较。

　　七、变更药品的包装材料和容器
　　药品的包装材料和容器是药品的组成部分，分为直接接触药品的包装材料和容器，外包装及附属物（如给药器具，药棉、干燥剂等）。变更药品的包装材料和容器一般有以下情况，即变更包装材料和容器的生产厂或供货商，变更直接接触药品的包装材料和容器（包括包材的类型、容器的大小和形状），变更包装系统中的附属物，变更外包装。此类变更一般属于Ⅰ类变更。
　　变更药品的包装材料和容器应能对保证药品质量和稳定性起到有益的作用，或至少不降低其保护作用，药物和包装材料与容器之间不得发生不良相互作用。变更药品的包装材料和容器需注意使用符合药用要求，并已获得药品包装材料和容器注册证的材料。
　　变更药品的包装材料和容器对药品的质量、安全性及有效性的影响一般与下述因素有关，即药品的给药途径，药品包装容器系统的特性，以及包装材料与药品发生相互作用的可能性等。某些情况下，变更药品的包装材料和容器后，药品可能仍符合质量标准的各项要求，但实际上对药品内在质量可能产生了一定的影响，因此，变更药品的包装材料和容器与变更药品处方、生产工艺等所进行的研究验证工作的侧重点不完全一致。
　　研究工作需根据药品包装材料的适用范围、包装容器系统的特性、剂型的特点、药品的给药途径等综合进行。研究工作中重点关注变更前后产品的稳定性是否受到影响，药物和包装材料、容器之间是否发生相互作用。对于以下（一）～（四）类情形，如果符合其前提条件的限制（如半固体和液体制剂中不得含有机溶剂等），一般药物和包装材料、容器之间发生相互作用的可能性不大，稳定性研究中可以不再考察药物和包装材料、容器之间的相容性问题。而（五）类情形一般可能对药品产生较显著的影响，稳定性研究中尚需关注药物和包装材料、容器之间的相互作用。
　　（一）变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小或形状
　　变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小或形状，其前提条件是包装材料的类型和质量标准未发生改变或更严格。
　　此类变更需要说明变更原因，变更的具体情况，说明变更的必要性和合理性。
　　（二）变更直接接触药品的包装材料和容器
　　这类变更只涉及非无菌固体制剂（如片剂、胶囊、栓剂等），非无菌半固体制剂及液体制剂（如软膏、乳膏、洗剂、口服溶液等）。其他制剂变更不属于此类变更的范畴。
　　此类变更应不降低产品的质量和稳定性，不改变原包装系统的特性（例如原包装系统具有防止儿童误打开的作用）。
　　此类变更需要根据变更的具体情况，进行相应的研究验证工作，需重点关注变更后包装材料与变更前包装材料相比，是否具有一致或更好的防水/氧气渗透能力，或者具有较好的避光功能。
　　（三）变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小或形状
　　由于此项变更可能引起包装容器上部空间或表面积/体积比例的变化，可能影响产品的稳定性，研究验证工作需注意对变更前后产品稳定性进行比较。
　　以上三类情形，一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：
　　1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。
　　2.变更前后包装材料的质量标准，以及在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。变更前后包装材料相关特性的对比数据，如对水蒸气的渗透能力、包装容器情况等。
　　3.变更后连续3批样品的检验报告书。
　　4.稳定性研究资料，包括与原包装药品稳定性情况的比较。
　　（四）变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物
　　此类变更包括在包装瓶中增加干燥剂，但不是由于原药品包装系统中产品稳定性存在问题所致。需注意所用的干燥剂应和产品可以明显区分，以避免误服用，并在包装标签中明确注明。
　　此类变更还包括在包装容器中增加或去除药棉等惰性填充物，但需注意变更后产品在运输和贮藏期间，其脆碎度以及其他相关物理性质不受影响。
　　此类变更需说明变更的原因、变更的具体情况，说明变更的必要性、合理性。说明所用干燥剂的组成。说明产品在贮藏和运输期间，脆碎度及相关物理性质是否发生变化。在包装标签中明确注明产品使用了干燥剂。
　　（五）对药品可能产生较显著影响的变更
　　1.除（二）中提及的直接接触药品的包装材料改变。
　　2.对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他质控指标的改变，例如：从其他包装系统变更为预填充系统；从单剂量包装变更为多剂量包装；包装容器的大小和形状发生改变。
　　3.去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。
　　4.包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化，例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。
　　5.变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过，如新批准的包装材料，以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料，在眼用软膏制剂中未曾使用过等。
　　对药品可能产生较显著影响的变更需进行较系统的研究验证工作：
　　1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。
　　2.变更前后包装材料的质量标准，以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中的使用情况。
　　3.变更后连续3批样品的检验报告书。
　　4.稳定性研究资料，包括与原包装药品稳定性情况的比较。稳定性研究中，除根据药品特点进行的各项检查外，还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成分渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在重量减少的情况等，并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。

　　八、参考文献
　　1.《中药注册管理补充规定》，国食药监注﹝2008﹞3号
　　2.《关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准的通知》，国食药监注﹝2008﹞287号
　　3.《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》，国食药监注﹝2008﹞242号

　　九、著者
　　《已上市中药变更研究技术指导原则》课题研究组



河北省人民政府


河北省高速公路交通安全规定

河北省人民政府令〔2007〕第8号


《河北省高速公路交通安全规定》已经2007年5月17日省政府第82次常务会议通过，现予公布，自2007年7月1日起施行。


省长


二○○七年五月二十四日

河北省高速公路交通安全规定


第一章总 则

第一条为维护高速公路交通秩序，预防和减少交通事故，保障人身安全及公民、法人和其他组织的财产安全，根据《中华人民共和国道路交通安全法》、《河北省实施〈中华人民共和国道路交通安全法〉办法》等有关法律、法规的规定，结合本省实际，制定本规定。

第二条在本省行政区域内高速公路上通行的机动车驾驶人、乘车人以及其他与高速公路交通活动有关的单位和个人，必须遵守本规定。

第三条高速公路交通安全管理工作坚持安全第一、预防为主的方针，遵循依法、便民、高效的原则。

第四条省人民政府公安机关主管全省高速公路的交通安全管理工作。省人民政府公安机关高速公路交通管理部门（以下简称省公安机关高速公路交通管理部门）按规定的职责，具体负责高速公路的交通秩序管理、交通事故处理、治安管理和刑事案件的先期处置等项工作。高速公路沿线的县级以上人民政府公安、交通、安全生产监管、环境保护、物价和气象等有关部门，应当按规定的职责，做好高速公路交通安全的相关工作。

第五条省公安机关高速公路交通管理部门应当会同省高速公路管理机构，定期对高速公路的交通安全状况进行检查。对发现的交通事故易发路段，由有关单位按规定即时采取改进措施。高速公路存在重大交通安全隐患的，省公安机关高速公路交通管理部门应当及时通报有关部门，并向省人民政府报告。

第六条对高速公路交通安全管理工作应当加强科学研究，使用先进的管理方法、技术、设备。高速公路的交通设施和有关资源、数据应当共享。

第 二章 通行规定

第七条除从事高速公路养护作业、路政管理、故障清理、事故救援等工作的人员和专用车辆、机具外，行人、非机动车、低速载货汽车、三轮汽车、拖拉机、轮式专用机械车、铰接式客车、全挂拖斗车、教练车、试验车和其他设计最高时速低于七十公里的机动车，不得进入高速公路。

第八条进入高速公路行驶的机动车必须符合国家安全技术标准，并配备符合国家标准的故障车警告标志和合格的灭火器具。机动车上高速公路行驶前，驾驶人应当检查车辆的轮胎、燃料、润滑油、转向器、制动器、灯光、灭火器具和警告标志，并保证齐全有效。

第九条进入高速公路行驶的机动车应当依照国家有关标准的规定配置安全带。机动车驾驶人和乘车人应当按规定使用安全带。

第十条在高速公路行驶的机动车不得超速、超员或者超载。客运机动车不得违反规定载货。货运机动车除驾驶室外，其他部位不准载人。

第十一条货运机动车确需载运超限的不可解体载运物以及爆炸物品、易燃易爆化学物品或者剧毒、放射性等危险物品，影响高速公路交通安全的，应当遵守下列规定：

（一）向省公安机关高速公路交通管理部门办理超限物品或者危险物品运输通行证件，并随车携带；

（二）在车辆显著部位悬挂明显的超限运输标志和示高、示宽标志或者喷涂、悬挂符合国家规定的危险物品运输标识；

（三）夜间行驶时开启超限运输示高、示宽灯或者危险物品运输警示灯；

（四）按省公安机关高速公路交通管理部门指定的时间、路线、车道和速度行驶。

第十二条机动车在高速公路应当按规定的车型和时速分道行驶。机动车在高速公路匝道、减速车道、收费站广场、服务区内和收费站通道行驶时，车速不得超过限速标志、标线规定的时速。没有限速标志、标线的，在高速公路匝道、减速车道的时速不得超过六十公里；在收费站广场和服务区内的时速不得超过二十公里；在收费站通道的时速不得超过五公里。

第十三条机动车超越前方车辆时，应当提前一百五十米至一百米开启左转向灯，并变换使用远、近光灯或者鸣喇叭，从左侧相邻车道超车。高速公路的同方向划设两条车道的，货运机动车、大型客运机动车允许借用左侧车道超车，但超车后必须立即驶回原车道，禁止连续超车；同方向划设三条以上车道的，货运机动车、大型客运机动车不得使用最左侧车道超车，非紧急情况下不得驶入最左侧车道。

第十四条在高速公路行驶的机动车通过交通事故现场、结冰路段、施工作业路段，以及遇有雾、雨、雪、沙尘、冰雹等低能见度气象条件能见度不足五十米时，不得超车。

第十五条机动车变道行驶时，应当提前一百五十米至一百米开启转向灯，变换使用远、近光灯或者鸣喇叭，并在确认与拟驶入车道的前方车辆和后方来车都有充足的安全距离后再变更车道。

第十六条机动车在高速公路行驶时发生故障，遇有载运物遗洒、飘散或者驾驶人、乘车人突发疾病等紧急情况需要临时停车处理时，应当遵守下列规定：

（一）立即开启右转向灯，驶离行车道，停在应急车道内或者路肩上,并在必要时报警；

（二）车内人员迅速转移到车辆右前方的应急车道或者路肩上，与机动车保持足够的安全距离；

（三）立即并持续开启危险报警闪光灯，夜间同时持续开启示廓灯和后位灯；

（四）在来车方向一百五十米至二百米、最右侧车道与应急车道或者路肩的分界线处设置警告标志；

（五）不得在行车道内停车检修；

（六）紧急情况处理后需要继续行驶时，在应急车道或者路肩上提高车速，开启左转向灯，在不妨碍相邻车道机动车正常行驶的情况下驶入行车道。

第十七条在高速公路设置警告标志时，应当在确保安全的前提下沿应急车道或者路肩外侧行走。禁止以其他物品或者标志代替警告标志。

第十八条机动车在高速公路因发生故障不能行驶的，应当遵守下列规定：

（一）本规定第十六条第二项、第三项的规定；

（二）在本车道来车方向一百五十米至二百米处设置警告标志；

（三）立即报警，并协助清障单位做好故障车辆清理工作；

（四）因不能拖曳需要在行车道内修理的，迅速选择就近的机动车维修企业修理。

第十九条在高速公路行驶的机动车遇有前方交通阻塞、车辆停车排队等候或者缓慢行驶时，应当依次停车等候、行驶，并开启危险报警闪光灯。不得穿插等候的车辆或者在应急车道、路肩上行驶、停车。

第二十条除有关法律、法规和本规定另有规定的外，机动车不得在高速公路上停车、上下人员或者装卸货物。

第二十一条驾驶人在高速公路连续驾驶机动车时间达到四小时的，应当停车休息，每次停车休息的时间应当在二十分钟以上。驾驶人在二十四小时内驾驶机动车的时间累计不得超过八小时。

第三章 交通安全保障

第二十二条除公安机关的人民警察依法执行紧急公务外，任何单位、个人不得在高速公路上拦截检查行驶的车辆。高速公路交通警察发现在高速公路行驶的车辆有交通安全违法行为时，应当采用手势或者高音喇叭喊话等方式，责令驾驶人立即纠正或者将车辆引导到高速公路出口、收费站广场、服务区等安全区域内接受处理。

第二十三条高速公路收费站的工作人员对有关法律、法规和本规定禁止进入高速公路的车辆和人员应当劝返。对强行进入高速公路的，应当及时报警，由省公安机关高速公路交通管理部门依法处理。

第二十四条高速公路管理机构和高速公路经营管理单位应当及时收集、汇总高速公路的交通流量、通行状况、施工作业、气象等与高速公路交通安全有关的数据和信息，利用高速公路入口处和沿线设置的可变信息板、提示牌等设施及时发布，并提供给省公安机关高速公路交通管理部门使用。

第二十五条在遇有重大交通事故、自然灾害、路面积雪结冰、低能见度气象条件、高速公路抢修或者突发公共事件等影响车辆安全行驶的情形时，省公安机关高速公路交通管理部门可以按规定采取限制车速、调换车道、暂时中断通行或者关闭高速公路等交通管制措施。高速公路经营管理单位应当依照有关公路法规的规定，及时采取相应措施，并协助高速公路交通警察疏导交通。

第二十六条在作出暂时中断通行、关闭高速公路或者恢复通行、开通高速公路的决定后,省公安机关高速公路交通管理部门的交通指挥机构应当立即通知高速公路经营管理单位，通报高速公路管理机构，并迅速派出交通警察赶赴现场,疏导分流车辆,维护交通秩序。高速公路经营管理单位接到关闭高速公路的通知后，应当立即通知所辖收费站及时关闭高速公路入口和服务区出口。

第二十七条在采取和解除暂时中断通行或者关闭高速公路的交通管制措施时，省公安机关高速公路交通管理部门应当立即利用有关广播电台、信息服务台等媒体发布信息；高速公路经营管理单位应当立即利用在高速公路入口处和沿线设置的可变信息板、提示牌等设施发布信息。

第二十八条在跨越高速公路的桥梁以及人员能够通行设施的两侧设置的安全护网或者护板的高度，不得低于国家规定的标准。

第二十九条高速公路的交通标志、标线等交通安全设施应当保持完好状态。禁止损毁或者擅自移动、涂改高速公路交通安全设施。在高速公路两侧种植的树木、设置的广告牌或者跨越高速公路架设的管线及其他设施，不得遮挡交通标志、妨碍安全视距或者影响车辆通行安全。

第三十条在高速公路上进行道路施工、养护作业时，应当依照国家有关标准的规定，实行作业区域交通安全控制，使用反光锥筒和警示灯具。施工作业人员应当按规定穿着安全标志服和佩戴安全标志帽，并乘坐作业车辆出入作业区。

第三十一条在高速公路用地范围内不得进行爆破、焚烧物品、放牧等影响交通安全的活动。严禁向高速公路或者在高速公路行驶的车辆投掷物品。

第三十二条高速公路治安管理和刑事案件先期处置工作的管理办法，由省人民政府公安机关会同有关部门另行制定。

第三十三条因查缉嫌疑车辆和交通事故肇事逃逸案件调查工作的需要，省公安机关高速公路交通管理部门可以向高速公路收费站、机动车维修企业以及其他单位和个人查阅、复制有关信息资料。有关单位和个人应当予以协助，并及时提供。

第三十四条高速公路经营管理单位应当积极创造条件，为高速公路交通安全管理用房提供方便。

第四章 交通事故处理与救援

第三十五条省公安机关高速公路交通管理部门应当会同有关部门和单位，建立高速公路交通事故救援联动机制，制定高速公路重大交通事故应急预案。在高速公路上发生重大交通事故后，应当按规定迅速启动应急预案，各有关部门和单位应当按规定的职责和应急预案的规定，相互协调配合，迅速做好事故处理与救援工作。

第三十六条高速公路沿线的公安消防部门和省公安机关高速公路交通管理部门指定的医疗急救单位，必须按规定的职责和高速公路重大交通事故应急预案的规定，制定本单位的应急救援工作方案，明确承担应急处置任务的人员和车辆，并适当储备相关设备、器材和其他物资。在接到高速公路交通事故的报警或者求助信息后，公安消防部门和医疗急救单位必须立即赶赴事故现场，迅速进行救援工作。不得以任何理由拖延或者推诿。

第三十七条机动车在高速公路上发生交通事故后，应当遵守下列规定：

（一）立即停车、报警，抢救受伤人员；

（二）本规定第十六条第二项、第三项和第十八条第二项的规定；

（三）保护事故现场，配合高速公路交通警察做好事故处理工作。

第三十八条省公安机关高速公路交通管理部门接到交通事故报警后，应当派出交通警察，在规定时间内赶赴事故现场，迅速进行现场勘查和清理现场的组织工作，尽快恢复交通。

第三十九条在高速公路上进行事故车辆的拖曳和牵引作业，应当遵守下列规定：

（一）作业车辆按规定安装标志灯具，喷涂明显标志，并在作业时持续开启标志灯具和危险报警闪光灯；

（二）作业人员穿着具有反光性能的工作服，严格按操作规程作业；

（三）服从高速公路交通警察的现场组织、调度，并在规定时间内将事故车辆拖离现场。

第四十条高速公路交通事故的认定，依照道路交通安全法律、法规和规章的有关规定执行。

第四十一条在高速公路上发生交通事故涉嫌犯罪的，由省公安机关高速公路交通管理部门依法移送当地司法机关处理。

第四十二条在高速公路上发生交通事故并给高速公路造成损失的，省公安机关高速公路交通管理部门应当及时通知高速公路管理机构，并协助查验损失。

第五章 法律责任

第四十三条高速公路交通警察有下列行为之一的，依法给予行政处分；构成犯罪的，由司法机关依法追究刑事责任：

（一）不按规定将依法收缴的罚款全部上缴国库的；

（二）利用职务便利收受他人财物的；

（三）当场收缴罚款不开具罚款收据，不如实填写罚款数额或者开具不符合规定的罚款收据的；

（四）执法不公，徇私舞弊，利用职权刁难、报复他人的；

（五）违法扣留车辆、车辆号牌、行驶证、驾驶证或者扣留车辆、车辆号牌、行驶证、驾驶证后不按规定上交的；

（六）不履行法定职责，导致出现交通事故、高速公路堵塞或者其他严重后果的；（七）违反法律、法规规定的其他行为。

第四十四条省公安机关高速公路交通管理部门及其交通警察对交通安全违法行为，应当及时纠正，并依照有关法律、法规和规章的规定，予以行政处罚。

第四十五条高速公路交通警察履行行政处罚职责时，对交通安全违法行为情节轻微、未影响高速公路通行的当事人，应当在向其指出违法行为并给予口头警告后放行。对依法处以二百元以下罚款的，可以当场作出行政处罚决定。对依法应当缴纳罚款的当事人，高速公路交通警察应当向其告知缴纳罚款的期限、地点和其他有关事项。被处罚人在当地没有固定住所、不当场收缴罚款事后难以执行的，交通警察可以当场收缴罚款。被处罚人向指定银行缴纳罚款确有困难的，经被处罚人提出，交通警察可以当场收缴罚款，但应当在行政处罚决定书存根上注明当场收缴的理由，并由被处罚人签名。

第四十六条违反本规定第二十条和第三十一条规定的，由省公安机关高速公路交通管理部门予以警告或者处以五十元以上、二百元以下的罚款；情节严重构成犯罪的，由司法机关依法追究刑事责任。

第六章 附 则

第四十七条本规定自2007年7月1日起施行。